Avrupa Tanımları, Mevcut Kullanım ve EMA Trombositten Zengin Plazmanın (PRP) Spor Hekimliğindeki Kullanımı
Avrupa yönetmeliklerinin analizi, aynı direktiften gelmesine rağmen, topikal kullanım için kan ürünlerinin kullanımına ilişkin aşağıdaki sonuçları çıkarmamızı sağlar:
• Transfüzyon faaliyetlerinden sorumlu ulusal makamları kontrol ettikten sonra hangi kan bileşenlerinin kullanılabileceğine dair genel bir Avrupa ilkesi vardır.
• İtalya'da ilke istisnalara izin vermez ve topikal kullanıma yönelik kan bileşenleri (kan ürünleri olarak kabul edilir), klinik kullanımın miktarı, türü ve protokol işlemesinden bağımsız olarak her zaman Kan Transfüzyon Hizmetinin sorumluluğu altındadır.
• Diğer Avrupa ülkelerinde, bazı durumlarda kan bileşenleri, kan ürünleri veya diğer durumlarda ilaç olarak kabul edilir. Ancak miktara, işlemeye ve klinik protokole bağlı olarak bazı durumlarda hekim kontrolünde daha az kısıtlayıcı bir şekilde kullanılabilirler. İtalya'dan farklı olarak, doktorlar, belirli kan bileşenlerinin nasıl kullanılacağına ilişkin tavsiye almak ve yetkilendirmenin gerekli olup olmadığını veya tedavinin kanunlar çerçevesinde özgürce gerçekleştirilecek bir eylem olarak kabul edilip edilemeyeceğini belirlemek için hekimin kontrolü ve sorumluluğu altında protokolü her ülkenin düzenleyici makamlarına sunacaktır.
• Tam kanın işlenmesinden elde edilen ürünün yönetimine ilişkin Avrupa yasal ortamındaki bu homojenlik eksikliği, muhtemelen Topluluk yasama organının yakın gelecekte bu özel biyo malzeme sınıfının “angajman kurallarını” eşitlemek için müdahale etmesine yol açacaktır. PRP teknolojileri, CE işareti nedeniyle Avrupalı klinisyenlere sunuluyor, ancak Avrupa ülkeleri bu cihazların kullanımını farklı şekilde ele alıyor. Örneğin, İtalya'da kanın manipüle edilmesi her zaman Kan Transfüzyon Servisi'nin sorumluluğu altındayken ve diğer ülkelerde doktor tarafından kullanılan protokole bağlı bazı prosedürlerde yalnızca bir yetkilendirme yoluyla bireysel doktorlara devredilebilir ( kullanım şekline, kan miktarına, hazırlama sistemine vb. bağlı olarak değişiklik gösterebilen), hekimin doğrudan sorumluluğunda ayaktan kullanımı mümkündür. Avrupa ülkeleri ortamında genel bir kural vardır, ancak her ülkede "yasal" kullanım yolu protokole bağlıdır ve bu nedenle düzenleme heterojen ve genellikle karmaşık hale gelir, bazen özel yetkilendirme veya diğer klinisyenlerin ihtiyacına ihtiyaç duyar. Transfüzyon hizmetleri gibi cerrahın da işlem adımlarına dahil olması gerekir. Bu gereksinimler, bazı ülkelerdeki klinisyenlerin ameliyat ve klinik uygulamalarında PRP' yi kullanmalarını zorlaştırmaktadır. Bir cihazın CE işaretini kabul eden tüm ülkeler için işleme özellikleri/standartları açısından aynı şekilde çalışması, PRP kullanımını basitleştirmesi ve tercih etmesi açısından faydalı olacaktır. Trombositopeniyi tedavi etmek için terapötik trombosit infüzyonu gibi bir kan ürünü kullanmak ile kemik aşılama prosedürleri için PRP kullanmak veya osteoartrit veya tendinit gibi bir şeyi tedavi etmek için PRP kullanmak arasında çok büyük bir fark vardır. Bu nedenle, yakın tarihli EMA/CAT Haziran 2014 tarihli yansıma belgesinde yansıtıldığı gibi, bu tarihsel anın biyolojik ürünler için "ilaç merkezli" Avrupa düzenleyici eğiliminin, PRP kullanımını basitleştirmek ve desteklemek için homojen bir düzenleyici çerçeveye yol açması arzu edilmektedir.
Çalışma tasarımı ve uç noktalar
Bu düzenli ve gelişigüzel oluşan hasta grubu için bütün veriler prospektif olarak toplanıp analiz edildi. Hastaneye tekrar yatışlar, sternal yara enfeksiyonları ve maliyetler hastane enfeksiyon komitesi ve finans ofisi tarafından bağımsız şekilde değerlendirilerek doğrulandı. Sternotomi vakası olan bütün hastalar bu değerlendirmeye dahil edildi.
Tanımlamalar
Aşağıda ki bulgulardan bir veya birkaçı gözlemlenen bütün hastalara derin yara enfeksiyon tanısı yapıldı:
1) Pozitif mediastinal doku kültürü veya sıvısı
2) Sternal operasyon esnasında klinik mediastinitis bulgusu
3) Göğüs ağrısı, sternal dengesizlik, pozitif kan kültürüyle beraber mediastinyumdan gelen cerahatlı akıntı
Standart sternal yara kapama
Bütün sternotomi operasyon bölgesi sternal testere bıçağı ile açıldı. Cerrahi sonrası sternum 8 adet kesilmiş paslanmaz tel ile kapatıldı. Yaralar, emilebilir sütur ile tabakalı bir şekilde kapatıldı. Yaralar dış taraftan steril şeritler, gazlı bez ve kağıt bant ile kapatıldı. Enstitümüzde ki bütün cerrahlar bu çalışmada aktif olarak yer aldı ve yara kapama işlemine dahil edildi
Platelet rich plasma (PRP) hazırlanması ve uygulaması Tedavi uygulamasında, merkezi damar yolundan 52 ml kan çekildi ve 8 ml sitrat (antikoagulant) ile karıştırıldı. 60 ml lik antikoagulantlı kan Magellan Otolog Trombosit ayırma sistemi ile işleme tabi tutuldu. Bu PRP sistemi FDA onaylı olup sadece PRP hazırlamak için kullanılmaktadır ve 1 kitin fiyatı 385 dolardır. Trombosit ayırma işlemi denetim gerektirmeden 15 dakika sürdü. Bu uygulamadan, sternal yara kapama esnasında yumuşak dokuya ve sternuma uygulanmak üzere yaklaşık 6 ml zengin PRP hazırlandı. Plazma içeriğinde ki büyüme faktörlerinin analizi Tablo 2 de gösterilmektedir. Hazırlanan PRP, 6 ml plazmaya 1 ml kalsiyum klorüd ve trombin ile karıştırılarak, yara kapama esnasında, derin göğüs yara içlerine ve yumuşak dokulara uygulama yapıldı. PRP uygulama süresi toplamda 30 sn sürdü.
Trombosit Analizi
Trombosit sayıları ve büyüme faktörleri santrifüjden önce ve sonra analiz edildi. PDGF trombosit kökenli büyüme faktörü, TGF transforme edici büyüme faktörü, VEGF vasküler endotel büyüme faktörü, FGF fibroblast büyüme faktörü, EGF endotel büyüme faktörü.
Maliyet Analizi
PRP maliyetinde tek kullanımlık sarf malzemelerin de maliyetleri dahil edildi. Bunlar gerçek PRP maliyetidir, hastane masrafları değildir. Bu maliyetler hastane oda servis direktörü, satıcı ve hastane finans departmanı tarafından da doğrulandı. Aynı şekilde hastaneye tekrar yatma ve tekrar tedavi masrafları da aynı departman tarafından onaylandı. 30 saniyelik PRP uygulaması için ayrı bir maliyet yansıtılmadı. Aynı şekilde, damar yolundan kan çekmek için ihtiyaç duyulan 30 saniye hesaba katılmadı sadece operasyon öncesi kimya laboratuar işlemlerine dahil edildi.
İstatiksel Analiz
Ocak 2005 ve Ocak 2013 arasında açık kalp damar cerrahisine tabi tutulan bütün hastalar bu çalışmada kayıt altına alındı. PRP uygulaması yapılan grup için, hasta tedavi maliyetleri ve tedavi sonuçları Fisher testi kullanılarak incelemeye alındı. Ayrıca, tedaviye tabi tutulan hastaların klinik ve maliyet faydalanmaları hesap edildi. Ortalama ± SD Bazal (60 mL) PRP (mL) PDGF AB (ng/mL) 8.4 ± 2.1 96.1 ± 22.5 PDGF AA (ng/mL) 2.1 ± 0.4 25.4 ± 3.9 PDGF BB (ng/mL) 5.9 ± 1.2 61.3 ± 11.6 TGF B1 (ng/mL) 46.4 ± 4.4 278.2 ± 38.4 VEGF (ng/mL) 76.3 ± 19.5 801 ± 266.1 bFGF (ng/mL) 15.6 ± 2.9 55.1 ± 9.6 EGF (ng/mL) 13.4 ± 2.1 187 ± 29.4 Etik, gönüllülük ve izinler: insan içerikli bütün klinik çalışmalar, ulusal araştırma komitesinin yayınladığı etik standartları ve 1964 Helsinki deklarasyonu ve sonrası yayınları dikkate alınarak gerçekleştirilmektedir.
Sonuçlar
İki bin ardışık hasta bu çalışmayı tamamladı. Bunlardan 1000 hasta PRP uygulaması görenler (PRP grubu), diğer 1000 hasta ise PRP görmeyenlerden oluştu (Kontrol Grubu). İki grup arasında bazı yönlerden önemli farklar bulunmaktaydı, örneğin, yaş ve vücut alanı kontrol grubunda daha düşüktü, kalp nakli, acil durum vakaları ve kan transfüzyon kullanımı PRP grubunda daha fazlaydı. Kontrol grubu ile kıyaslandığında, PRP kullanımı derin yara enfeksiyonlarını %2 den %0,6 lara, yüzeysel yara enfeksiyonlarını %8 den %2 lere, hastaneye tekrar alınma ve yeniden tedavi işlemlerini ise %4 ten %0,8 lere düşürdü. Cerrahi sonrası enfeksiyon kapma zamanı analizi şunu gösterdi ki; PRP grubunda ki enfeksiyonlar ilk 2 ay içinde gerçekleşirken, kontrol grubunda enfeksiyon kapma sınırı 4 ay sonrasına kadar uzadı (Fig. 1). Aynı şekilde tedavi maliyetlerinde de önemli düşmeler gözlemlendi, derin ve yüzeysel yara enfeksiyonlarında Kontol Grubunda maliyetler 1,256,960 dolar iken PRP grubunda 593,791 dolar olarak gerçekleşti (Tablo 3). Sternal yara iyileşme maliyetlerinde ki bu düşüşe rağmen, istenen faydayı görmesi gereken hasta sayısı %95 oranla 71 kişi (güven aralığı 41,8-244,5), 1 sternal derin yara enfeksiyonu için harcanan para ise 27,000 doları buldu. Ancak, yüzeysel yara iyileşmesi beklenen hasta sayısı %95 oranla 17 kişi oldu (güven aralığı 12,7-24,3) ve 1 yüzeysel enfeksiyon için harcanan para 6417 dolar oldu. Toplamda ise beklenen iyileşme sağlanan hasta sayısı 10,5-18,9 güven aralığı ile %95 oranla 14 kişi oldu ve 1 enfeksiyon için 5203 dolar harcandı.
Tablo 3 Sonuçlar
Değerlendirme
Çoğu kalp damar cerrahi operasyonunda median sternotomi kalbe ulaşmada en kestirme yoldur. Ancak, derin sernal yara enfeksiyonu (DSWI) hayati öneme sahip bir komplikasyon çeşididir. Operasyon sonrası derin yara enfeksiyon oluşumunu minimize etmek, hastalar, hasta bakıcılar, hastane ve ödeme yapan kişiler açısından büyük önem taşımaktadır. Cerrahi debridmende ki gelişmelerle beraber, sürekli antibiyotik irrigasyonu, modern yara kapama usülleri derin yara enfeksiyon ölüm oranını son 30 yıldır düşürmüş durumdadır, ancak 80 lerden bu tarafa sternal yara komplikasyonlarında da ciddi bir değişim söz konusu değildir. Bunun sonucu olarak, asıl amacın derin yara enfeksiyonlarını engellemek olması kaçınılmazdır. Bu yönde çeşitli tedavi yaklaşımları bulunmaktadır; sternumu daha sıkı kapama, daha çok sayıda dikiş teli kullanma gibi. Ancak bunların katkısı sınırlı olmaktadır. Ayrıca, sternal yara vakalarını tahmin etmede kullanılan birkaç risk modeli de bulunmaktadır fakat bu tahminler enfeksiyonları engelleyememektedir. Derin yara enfeksiyonlarını engellemeye yönelik otolog PRP yöntemi çok net klinik verilerle kendini kanıtlamıştır. Median sternotomi sonrası yaranın hızla iyileşmesinde PRP içeriğinde bulunan büyüme faktörlerinin etkisi bilinmektedir. İltihaplı doku iyileşme esnasında, aktive edilmiş trombosit hücreleri, transform edici BF, vasküler endotel BF ve endotel BF gibi faydalı büyüme faktörlerini salgılamaktadır (Tablo 2). Bu büyüme faktörleri hücre çoğalmasını, hücre migrasyonunu, hücre farklılaşmasını ve matris sentezini tetiklemektedir. Aynı büyüme faktörleri ayrıca, kondrosit metobolizmayı, kondrojeni ve kemik güçlenmesini de pozitif yönde etkilemktedir [8]. PRP içerisinde ki bu büyüme faktörleri kombinasyonu yara içerisinde ki iyileşme mekanizmasını aktif hale getirip hızlandırmaktadır. PRP, plastik, maksillofasiyal ve ortopedik cerrahi gibi birçok alanda doku iyileşmesini hızlandırmak amacıyla yoğun şekilde kullanılmaktadır [8, 18]. Ek olarak, staphylococcus aureus, derin yara enfeksiyonlarına neden olan bakteriler PRP uygulamasıyla inhibe (egelleme) edilmektedir [19]. Bazı çalışmalar da Kalp cerrahisinde yaralara uygulanan PRP nin farklı ve karışık sonuçlar verdiğini göstermiştir [20–23]. Bu çalışmalar, düzgün tasarlanıp gerçekleştirilmesine rağmen, az sayıda hasta katılımı olduğu için, kullanım sonrası etkilerin değerlendirilmesi adına yetersiz kalmıştır. Önceki çalışmalar PRP nin farklı hazırlanma şekilleriyle beraber farklı büyüme faktör oranlarının elde edildiğini rapor etmişlerdir [24]. Aynı zamanda, PRP ye ek olarak antibiyotik uygulamasının da pozitif sonuçları ortaya çıkarılmış ancak PRP nin etkisini ne kadar ve hangi oranda arttırdığı klinik olarak ispatlanamamıştır [25]. Aynı bu uygulamada kullanılan PRP Kiti gibi, tek kullanımlık kapalı ve steril PRP Kit kullanımı hem elde edilecek platelet konsentrasyonu açısından hemde aynı neticeyi vermesi açısından önem arz etmektedir ve hava kontaminasyon riskini elimine etmektedir. Bu çalışma, median sternotomi vakasına giren bütün hastaların dahil edildiği ve acil vakalardan, kalp nakil vakalarından, ventriküler cihaz implantasyon vakalarından, dializ, steroid kullanımı, emfisemya ve tekrar operasyon vakalarından bağımsız olarak gerçekleştirilen ilk büyük klinik çalışmadır. Torakik Cerrahlar derneği tarafından yapılan derin yara enfeksiyonlarında ki oranın %0,3 lere indirildiği yönünde ki raporlara karşın, sternotomi vakalarında bu durum geçerli değildir. Bu raporda ki hastaların çoğu bypass ameliyatına girmiş veya izole edilmiş valf ameliyatları hastalarına yöneliktir. Ayrıca birçok klinik çalışma, bizim yaptığımızın aksine, ameliyat sonrası 6 aylık süreci değerlendirmeye almamaktadır. Halbuki birçok enfeksiyon olayı ameliyattan 30 gün sonra gerçekleşmeye başlamaktadır ve bu da bu tip çalışmaların yetersizliğini ortaya koymaktadır. Ayrıca, yara kapanmasında kullanılan dikiş tel sayısının yaranın iyileşmesinde hiçbir etkisi bulunmamaktadır. Ayrıca PRP nin devreye girdiği hiçbir hastada herhangi bir komplikasyona rastlanmamıştır. Bu çalışma ayrıca göstermiştir ki PRP grubunda gerçekleşen bütün enfeksiyonlar sadece il 2 ay içinde olmuştur, kontrol grubunda ise 4 ay sonrasında bile enfeksiyon gözlemlenmiştir. Çalışma esnasında gözlemlenmiş olmamakla birlikte, bu çalışmadan anlaşımıştır ki PRP enfeksiyon vakasının erken teşhisinde ve hızlı bir şekilde giderilmesinde etkin rol almaktadır. Sternal yaralarda PRP nin ekonomik analizi çok ilginçtir, çünkü derin yara enfeksiyonlarından birtanesini bile PRP ile engellerseniz sizi büyük bir ekonomik kayıptan kurtaracaktır, çünkü bir adet derin yara enfeksiyonu için harcanan maliyet 1 adet PRP uygulamasından kat kat pahalıdır. PRP gerektiren hasta sayısı (NNT) hesabı ve elde edilecek fayda sadece derin yaralarda ve bunun kombinasyonlarında etkilidir. Çünkü yüzeysel yara tedavi maliyetleri PRP uygulama maliyetinden düşüktür. Eğer yüzeysel yara enfeksiyonları için NNT 3,5 yerine 17 olsaydı PRP uygulaması daha ucuz olabilirdi. Bu çalışmada hastalar çok merkezden rastgele seçilmediği için bazı kısıtlamaları içinde barındırmıştır. Ancak çalışmada ki hasta sayısının yüksek olması, kalp damar cerrahisinin hem maliyetsel hem de tedavi edilebilirlik açısından net ve doğrulanabilir sonuçlar verdiği ortadadır. Yara enfeksiyonu ile ilgili komplikasyonlar, hemşireler, fizik tedaviciler, plastik cerrahlar ve kardiyologlar gibi daha önce PRP ile ilgili çalışması olmayan farklı sağlık çalışanları tarafından da değerlendirmeye alındı. Bu durum, aynı hastalığı hep aynı kişilerin değerlendirmesinden kaynaklanabilecek önyargıyı ortadan kaldırmıştır. Hastalar bu çalışmanın bir parçası olarak değerlendirilmedi ve bütün kalp damar cerrahisine maruz kalan hastalar çalışmada değerlendirmeye alındı. Ancak, cerrahları ve refakatçılarıda kapsayarak 2000 hastalık bir çalışma grubu komple değerlendirme içerisinde bulundu, bu da kalp cerrahisi gören hastaların gerçek hastane şartlarında hiçbir ekstra önlem alınmadan değerlendirilmesini sağladı. Maliyet analizi de aynı şekilde bu çalışmayla ilgisi olmayan bağımsız hastane ve finansal analistleri tarafından gerçekleştirildi ve doğrulandı. Medicaid ve Medicare hizmetleri merkezi derin yara enfeksiyonlarının limitleri aşan tedavi maliyetlerine yönelik geri ödeme yapmamaktadır.
Netice
Netice olarak, bu çalışma göstermiştir ki, düzenli PRP kullanımı derin ve yüzeysel enfeksiyon vakalarını, toplam maliyet faydalarını da göz önünde bulundurarak, %7,41 oranında düşürmüştür. Bu çalışmada yer alan 2000 hasta için, cerrahi operasyon sırasında yara kapama anında PRP uygulaması hem güvenilir hem de cerrahi sonrası enfeksiyon risk oranını azaltıcı olarak raporlanmıştır. PRP, açık kalp cerrahisine girmiş hasta için hem klinik hem de finansal anlamda fayda sağlayan güvenilir, basit ve hazırlanması kolay bir terapi şeklidir. Açık kalp cerrahisi sonrası, yara kapama anında uygulanan PRP hem tedavinin hızlanması hem de maliyetlerin düşürülmesi noktasında katma değer oluşturmuştur.
Yayın izni
Bu çalışmanın yayınlanması için gerekli izinler ilgili kuruluştan alınmıştır. Deklarasyon
Teşekkür
Bu çalışmada emeği geçen, finansal ve maliyet analizlerinde katkısından dolayı Utah Eğitim ve Arşt. Hastane direktörü Kathy Adamson’a, veri tabanı desteğinden dolayı Torakik Cerrahlar Derneği yöneticisi Shirley Noon’a ve hemşirelerimize, Kalp damar hastalarımıza gösterdikleri ilgiden ve maliyet onaylamasında ki katkılarından dolayı anestezi uzmanları ve perfüzyonistlerimize, istatiksel analizlerin doğrulamasında ki katkılarından dolayı Utah Üniversitesi Epidomoloji bölümünden Dr. Richard Nelson’ a çok teşekkür ederiz.
Fonlama
Bu çalışmanın maliyetleri Ohio Eyaleti- 3. Sınır Fonu tarafından karşılanmıştır. Açık Erişim Bu makale Creative Commons Attribution izni ile yayınlanmıştır.
Uluslararası Lisans (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) bu çalışmanın yayınlanması durumunda bu lisans linkinin de bulunması zorunludur.